Биосинтез андрогенов

Учебные материалы по биологии / Структура и транспорт андрогенов / Биосинтез андрогенов

Страница 3

Нарушения биосинтеза андрогенов.

На рисунке представлен путь синтеза тестостерона из холестерина в семенниках. Многие из этих же ферментов участвуют в продукции кортикостероидов в коре надпочечников. Таким образом, дефекты на ранних этапах пути, которые необходимы для биосинтеза кортикостероидов и андрогенов, вызывают и недостаточность надпочечников, и мужской ложный гермафродитизм. Стероидогенные ферменты, мутации которых могут вызвать эту сочетанную клиническую картину, включают фермент отщепления боковой цепи холестерина (CYP11A), 3b-гидроксистероиддегидрогеназу и 17a-гидроксилазу (CYP17). Для регулируемой продукции всех классов стероидных гормонов необходим также гликопротеин митохондрий - стероидогенный белок быстрой регуляции (StAR), существенный для доставки холестерина к стероидогенному комплексу внутри митохондрий. Мутации StAR вызывают редкое аутосомное рецессивное нарушение - врождённую липоидную гиперплазию надпочечников.

Дефекты в глюкокортикоидном пути дистальнее 17-гидроксипрогестерона ведут и к недостаточности надпочечников, и к вирилизации у женщин андрогенами надпочечников; развивается женский ложный гермафродитизм. Наконец, отдельный мужской ложный гермафродитизм возникает из-за дефектов в пути синтеза андрогенов дистальнее образования 17-гидроксипрогестерона: например, C17-20 лиазной реакции CYP17 и превращений, катализируемых изозимом типа 3 17b-гидроксистероиддегидрогеназы.

Нарушенная продукция андрогенов ассоциирована также с гипоплазией или агенезом клеток Лейдига. Это состояние возникает из-за инактивирующих мутаций в гене, кодирующем рецептор лютеинизирующего гормона (ЛГ). У субъектов 46 XY с наиболее тяжёлой формой этого нарушения наружные гениталии оказываются женскими; более умеренные дефекты могут быть причиной микрофаллоса и гипопластических наружных гениталий. Может происходить некоторая вирилизация структур, берущих начало от вольфовых протоков, что предполагает некоторую способность к автономной продукции андрогенов на ранней стадии беременности. Отсутствие гипоплазии/аплазии клеток Лейдига у больных с недостаточной секрецией гипофизарных гонадотропинов позволяет предполагать, что продукция тестостерона плодом во время критического периода вирилизации наружных гениталий может направляться хорионическим гонадотропином человека. В отличие от больных с дисгенезом гонад, у этих больных продукция АМГ является нормальной, и мюллеровы структуры нормально регрессируют. По-видимому, нарушенное развитие клеток Лейдига из-за отсутствия сигнализации рецептора ЛГ предотвращает адекватную продукцию тестостерона с последующей недостаточностью вирилизации. Таким образом, 46 XX-индивидуумы с гомозиготными инактивирующими мутациями рецептора ЛГ имеют нормальное развитие вторичных половых признаков при пубертации, но у них наблюдается повышенный уровень ЛГ и аменорея.