Эпигенетическая регуляция функций гонадотрофов

Учебные материалы по биологии / Лютеинизирующий и фолликулостимулирующий гормоны. Физиологическая роль и механизмы регуляции / Эпигенетическая регуляция функций гонадотрофов

Страница 1

гонадотропин репродуктивный яичник гормон

В последнее время были достигнуты значительные успехи в понимании того, как изменения структуры хроматина провоцируют угнетение транскрипции каких-либо генов. Определённые трансформирующие ферменты обеспечивают посттрансляционную модификацию «хвостов» гистонов, например ацетилирование или метилирование. Эти модификации выражаются изменением генной экспрессии. Совсем недавно была выявлена связь между модификациями хвостов гистонов и ключевыми процессами в гипофизарных гонадотрофах, включая интересующие нас процессы транскрипции генов β-субъединиц гонадотропинов и влияние ГнРГ на эти процессы.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов, ассоциированных с участками - промоторами генов β-субъединиц гонадотропинов, играет важнейшую роль в активации и супрессии этих генов. Этот динамический процесс связан с вовлечением и активацией двух групп трансформирующих ферментов: гистоновых ацетилтрансфераз (HATs) и гистоновых деацетилаз (HDACs). HATs ацетилируют лизиновые остатки хвостов гистонов, и это рассматривается как процесс, вызывающий локальную деконденсацию хроматина. Деконденсация, в свою очередь, повышает доступность генных промоторных участков для транскрипционных факторов и увеличивает возможность образования комплекса «РНК-полимераза - промотор» и инициации транскрипции. Напротив, ферменты группы HDAC деацетилируют гистоны; при этом их «хвосты» приобретают положительный заряд, и это приводит к возрастанию компактизации хроматина (обусловленной электростатическими взаимодействиями между отрицательно заряженной ДНК и положительно заряженными гистонами). Некоторые из последних исследований приводят доказательства влияния ГнРГ на стимуляцию генов β-ЛГ и β-ФСГ субъединиц, опосредованного вышеописанной модификацией гистонов.

Вследствие отсутствия экспрессии β-субъединиц ЛГ и ФСГ и, соответственно, отсутствия секреции гонадотропинов, считается, что αT3-1-клеточная линия гонадотрофов представляет собой совокупность незрелых гонадотрофов. Согласно результатам исследований, различные ферменты группы HDAC в клетках этой линии подавляют транскрипцию генов β-субъединиц гонадотропинов практически до нулевого уровня, «оккупируя» их промоторы, и вызывают т.н. «транскрипционную тишину». Воздействие ГнРГ на тип клеток вышеозначенной линии (αT3-1) вызывает экспорт из ядра HDAC класса IIА, и это делает возможным предположение, что ГнРГ потенциально может менять состояние гистонов (т.е. присутствие или отсутствие ацетильных групп в их составе) и индуцировать генную экспрессию, элиминируя факторы, подавляющие транскрипцию. Этот факт доказывает, что ГнРГ модулирует активность гистонмодифицирующих ферментов в гонадотрофах. Более того, было обнаружено что с промоторами генов β-субъединиц ЛГ и ФСГ связаны разные типы HDAC, что позволяет сделать предположение о механизме, посредством которого осуществляется дифференциальная регуляция ЛГ и ФСГ в рамках клеток одной линии.

Исследования более зрелых гонадотрофов LβT2-клеточной линии, которые экспрессируют преимущественно мРНК βЛГ и, в меньшей степени, мРНК βФСГ, показали, что ферменты HAT опосредуют ГнРГ-стимуляцию обоих видов β-субъединиц гонадотропинов. HAT p300 ассоциирован с геном β-субъединицы ЛГ, и ГнРГ это связывание усиливает. В то же время, p300, действуя совместно с транскрипционными факторами SF1, Sp1 и Egr-1, играет важнейшую роль в усилении транскрипции β-субъедницы ЛГ. Было показано, что паралог p300 в LβT2-клетках, CREB-связывающий белок (СВР), ассоциирован с промотором гена β-субъединицы ФСГ. ГнРГ может усиливать эту связь путём взаимодействий с промотор-связанным фосфорилированным CREB, и стимулировать таким образом транскрипцию β-субъединицы ФСГ. (Рис.3) Дезактивация каким-либо образом р300 приводит к снижению транскрипции обоих гонадотропных β-субъединиц, и в регуляцию транскрипции включается НАТ.

Рис.6. [5]

Итак, изучение αT3-1 и LβT2-клеточных линий подтверждает, что модификация гистонов посредством динамического ГнРГ-контроля HDAC и HAT может повлиять на присутствие/отсутствие ацетильных групп на хвостах гистонов, ассоциированных с генами-регуляторами гонадотрофной транскрипции в целом и транскрипции β-субъединиц гонадотропинов в частности. Так или иначе, нет исследований, показывающих корреляцию между ассоциацией HDAC и HAT с промоторами генов гонадотропинов и присутствием/отсутствием ацетильных групп на гистонах. Будущие исследования, сосредоточенные в этой области, будут способствовать дальнейшему пониманию относительной важности эпигенетических модификаций в регуляции гонадотропинов, в особенности в ответ на пульсирующий выброс ГнРГ. Кроме того, необходимо изучить другие модификации гистонов (метилирование, фосфорилирование) с точки зрения регуляции ЛГ и ФСГ.