Метаболизм андрогенов
Страница 1

В органах-мишенях существуют отдельные, специфические циторецепторы половых гормонов. Эти рецепторы гормонов и являются, очевидно, тканевым компонентом каждой эндокринной функции - в том числе и гонадальной. От концентрации и функционально-структурной организации рецепторов будут так или иначе зависеть возможность, степень и, в определённой мере, особенности реакции тканей на данный гормон.

Тестостерон и его метаболиты экскретируются преимущественно с мочой. Около половины суточного оборота выявляется в форме 17-кетостероидов мочи (андростерон и этиохоланолон), а другая половина - в виде полярных метаболитов (диолы, триолы и конъюгаты). Эти экскретируемые метаболиты считаются преимущественно неактивными. Небольшая часть тестостерона метаболизируется исходно в два типа активных метаболитов, которые в свою очередь опосредуют многие эффекты андрогенов. Такие метаболиты образуются в периферических тканях, и в этом смысле тестостерон служит в качестве прогормона. Первой категорией активных метаболитов являются 5a-восстановленные стероиды, в первую очередь дигидротестостерон, который опосредует многие андрогенные эффекты в тканях-мишенях. Второй категорией активных метаболитов тестостерона являются эстрогены, образующиеся путём ароматизации андрогенов в ряде периферических тканей. Эстрогены в некоторых отношениях действуют совместно с андрогенами, влияя на физиологические процессы, но могут также оказывать независимое действие или действие, противоположное эффектам андрогенов. Каждая из этих реакций образования активных метаболитов (5a-восстановление или ароматизация) является физиологически необратимой; более того, 5a-восстановленные андрогены не могут быть превращены в эстрогены. Таким образом, физиологические эффекты тестостерона являются результатом сочетанного действия самого тестостерона с эффектами эстрогенов и активных андрогенных метаболитов. В одних случаях эти метаболиты активны только в тканях, в которых они образуются, в других случаях 5a-восстановленные и эстрогенные метаболиты вновь поступают в кровоток и действуют на другие ткани.

a-Редуктаза использует в качестве субстрата D4-3-кетостероидов и нуждается в восстановленном НАДФ в качестве кофактора. Существует два изозима стероид-5a-редуктазы. Фермент 1 кодируется геном на хромосоме 5, а фермент 2 кодируется геном на хромосоме 2. 5a-Редуктаза имеет неравномерную тканевую локализацию с наибольшей активностью, обнаруживаемой во вспомогательных репродуктивных органах, печени и коже. В коже наибольшая активность имеется в области гениталий, но фермент содержится в волосяных фолликулах по всему телу. 5a-редуктаза 2 обладает меньшей расщепляющей активностью для тестостерона и локализуется преимущественно в тканях-мишенях для андрогенов. У здоровых мужчин приблизительно 6-8% всего продуцируемого тестостерона метаболизируется в дигидротестостерон 5a-редуктазой. Тестостерон может также превращаться в 5b-восстановленные метаболиты в печени; однако эти 5b-восстановленные метаболиты не обладают андрогенной активностью. Важнейшим в истории физиологии андрогенов было открытие в 1968 г. того, что 5a-дигидротестостерон является главным внутриклеточным андрогеном и преобладающим андрогеном, концентрирующимся в ядрах клеток предстательной железы. Эти данные вместе с наблюдением того, что дигидротестостерон приблизительно в два раза эффективнее тестостерона в большинстве систем биологического анализа указывали на то, что дигидротестостерон является главным посредником действия андрогенов в клетке. Значение дигидротестостерона для нормальной физиологии андрогенов было подтверждено исследованиями мутаций у человека, при которых фермент 2 стероид-5a-редуктазы, ответственный за образование дигидротестостерона, является дефектным.

Ароматизация андрогенов в эстрогены в семенниках и тканях, отличных от семенников, осуществляется у мужчин тем же ферментативным комплексом, что и находящийся в плаценте и яичниках CYP19. Образование эстрогенов включает последовательное гидроксилирование, окисление и удаление C19-углерода и ароматизацию кольца A стероида. Для превращения каждого моля андростендиона или тестостерона в эстрон или эстрадиол, соответственно, требуется три моля НАДФH и три моля кислорода. Окисление осуществляется по типу смешанной функции с участием специфического цитохрома P450 (CYP19). Вовлечённые ферменты, по-видимому, связаны в микросомальном комплексе, который включает НАДФH-зависимую цитохром-P450-редуктазу, а также цитохром. Из 45 мкг эстрадиола, продуцируемого в среднем в день у здоровых молодых мужчин, лишь около 10-15% поступают за счёт прямой секреции семенниками. Остальные 85-90% образуются за счёт периферической ароматизации секретируемых андростендиона (через эстрон) и тестостерона. Образование эстрогенов в семенниках усиливается повышенным уровнем ЛГ или хорионическим гонадотропином человека (ХГч). Общий уровень ароматазы в тканях, отличных от гонад, по-видимому, не зависит от гонадотропинов, но увеличивается с возрастом.

Страницы: 1 2

Смотрите также

Окружающая среда и ее компоненты
Введение Все живые организмы, населяющие нашу планету, существуют не сами по себе, они зависят от окружающей среды и испытывают на себе ее воздействия. Это точно согласованный компле ...

Генная инженерия
ВВЕДЕНИЕ Генная инженерия (синонимы: генетическая инженерия, ДНК-технологии) - это отрасль биологической технологии, задачей которой является конструирование in vitro новых молекул ...

Реакция растений на факторы среды: влияние микроэлементов почвы как фактора
Введение О значении микроэлементов свидетельствуют наступающие в отсутствие того или иного из них разнообразные нарушения в ходе роста и развития растений, их иммунитета к болезням и ...

 
 




Copyright © 2013 - Все права защищены - www.biotheory.ru