Рецепция андрогенов

Учебные материалы по биологии / Структура и транспорт андрогенов / Рецепция андрогенов

Страница 2

Каждый стероидный гормон действует через свой специфический рецептор, расположенный в ядре клеток-мишеней. Гормон проникает в клетку пассивно и находит свой рецептор в комплексе с так называемыми белками теплового шока, которые защищают клетку от различных стрессовых воздействий (высокой температуры, гипоксии, изменения рН и т.д.). После того как гормон соединяется со своим рецептором, происходит изменение пространственной трехмерной структуры последнего, в результате чего рецептор освобождается от белка теплового шока.

Затем запускается сложный каскад реакций, включающий фосфорилирование, димеризацию (удвоение комплекса гормон-рецептор), перемещение его в ядро, взаимодействие со специфической последовательностью ДНК, активацию РНК-полимеразы и усиление транскрипции регулируемого гена. В результате изменяется синтез белков, ответственных за биологические эффекты гормонов.

Взаимодействие стероидного гормона и его рецептора находится под контролем особых ядерных белков: корепрессоров и коактиваторов. Эти белки играют, вероятно, основную роль в тканеспецифичности селективных модуляторов. Коактиваторы способствуют взаимодействию рецепторов с ДНК, а корепрессоры удерживают рецепторы в неактивном состоянии. Если лиганд является агонистом рецепторов, происходит взаимодействие комплекса лиганд-рецептор со специфическим коактиватором. Если лиганд является антагонистом рецепторов, взаимодействия с коактиватором не происходит.

В целом на активность стероидных рецепторов в различных тканях влияют несколько факторов:

• концентрация стероидных рецепторов;

• концентрация лиганда;

• функция лиганда (агонист, частичный агонист, антагонист)

• концентрация и тип коактиваторов и корепрессоров;

• фосфорилирование ядерных рецепторов

Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина - одни из самых крупных рецепторов. Каждый рецептор лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина состоит из внеклеточного домена, трансмембранного домена, содержащего 7 субъединиц, и внутриклеточного домена. Структура рецептора фолликулостимулирующего гормона изучена хуже. Обнаружено и клонировано несколько генов, кодирующих рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина. Все эти гены локализуются на 2-й хромосоме. Ген рецептора фолликулостимулирующего гормона также клонирован; он локализуется на 14-й хромосоме. Рецепторы лютеинизирующего гормона и хорионического гонадотропина и рецепторы фолликулостимулирующего гормона обнаружены не только в половых железах, но и во многих других органах.

Рецепторы андрогенов также принадлежат к семейству внутриклеточных рецепторов. Эти рецепторы локализуются в цитоплазме и включают гормонсвязывающий домен, ДНК-связывающий домен и домен, активирующий транскрипцию гена-мишени. Рецептор андрогенов- это гликопротеид, содержащий 910 аминокислот. Ген рецептора андрогенов расположен на X-хромосоме и состоит из 100000 нуклеотидов. Рецептор андрогенов способен связывать как тестостерон, так и другие андрогены. Аффинность связывания максимальна для дигидротестостерона, несколько ниже - для тестостерона и минимальна - для андростендиона. Андрогены и функционирующий андрогеновый рецептор (АР) являются ключевыми в развитии и поддержании мужского фенотипа и сперматогенеза. Мутации гена андрогенового рецептора (АР) вызывают разнообразные дефекты, связанные с потерей чувствительности к андрогенам. Это проявляется в виде различных нарушений - от полной феминизации до фенотипических мужчин, страдающих бесплодием. Резистентность к андрогенам - распространенная причина мужского псевдогермафродитизма у лиц с кариотипом 46 ХУ.